Análise abrangente da codificação e não

Apr 26, 2023

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 9252 (2023) Citar este artigo

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A doença de Wilson (WD) é uma doença autossômica recessiva com base genética. O sintoma não motor predominante da DW é a disfunção cognitiva, embora o mecanismo regulatório genético específico permaneça obscuro. Camundongos Tx-J, com 82% de homologia de sequência do gene ATP7B com o gene humano, são considerados o modelo mais adequado para DW. Este estudo emprega sequenciamento profundo para investigar as diferenças nos perfis de transcrição de RNA, tanto codificantes quanto não codificantes, bem como as características funcionais da rede regulatória envolvida no comprometimento cognitivo da DW. A função cognitiva de camundongos tx-J foi avaliada por meio do Water Maze Test (WMT). Longos perfis de RNA não codificante (lncRNA), RNA circular (circRNA) e RNA mensageiro (mRNA) foram analisados ​​no tecido hipocampal de camundongos tx-J para identificar RNAs expressos diferencialmente (DE-RNAs). Posteriormente, os DE-RNAs foram usados ​​para construir redes de interação proteína-proteína (PPI), bem como redes de expressão de RNA endógeno (ceRNA) competidores associados a DE-circRNAs e lncRNAs e redes de coexpressão codificante-não codificante (CNC). Para elucidar suas funções e vias biológicas, as redes PPI e ceRNA foram submetidas à análise de via Gene Ontology (GO) e Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG). Um total de 361 mRNAs expressos diferencialmente (DE-mRNAs), incluindo 193 up-regulated e 168 down-regulated mRNAs, 2627 diferencialmente expressos longos não codificantes (DE-lncRNAs), consistindo de 1270 up-regulated e 1357 down-regulated lncRNAs e 99 RNAs circulares expressos diferencialmente (DE-circRNAs), consistindo de 68 circRNAs up-regulados e 31 down-regulados, foram observados no grupo de camundongos tx-J quando comparados ao grupo de camundongos controle. Gene Ontology (GO) e análises de vias revelaram que DE-mRNAs foram enriquecidos em processos celulares, vias de sinalização de cálcio e vias de vigilância de mRNA. Em contraste, a rede de RNA endógeno concorrente associada a DE-circRNAs (ceRNA) foi enriquecida para modificação covalente da cromatina, modificação de histonas e orientação axônica, enquanto a rede de ceRNA associada a DE-lncRNAs foi enriquecida para espinha dendrítica, regulação da morfogênese celular envolvida na diferenciação e via de vigilância do mRNA. O estudo apresentou os perfis de expressão de lncRNA, circRNA e mRNA no tecido hipocampal de camundongos tx-J. Além disso, o estudo construiu redes de expressão PPI, ceRNA e CNC. Os achados são significativos para compreender a função dos genes reguladores na DW associada ao comprometimento cognitivo. Esses resultados também oferecem informações valiosas para o diagnóstico e tratamento da DW.

A doença de Wilson (WD) é uma desordem autossômica recessiva causada por mutações no transportador de cobre das vias biliares ATP7B, causando acúmulo excessivo de cobre (Cu) nos tecidos, que foi introduzida por Kinnear Wilson em 19121. O gene ATP7B é uma ATPase do tipo P que pode manter a concentração adequada de cobre no corpo. Mutações nesse gene levam ao acúmulo de cobre em vários tecidos e órgãos, incluindo fígado, cérebro, córnea e rim2. Assim, a apresentação clínica da DW varia desde um estado assintomático até hepático, neurológico, oftalmológico e psiquiátrico3. A doença hepática pode se apresentar como a primeira manifestação clínica da doença de Wilson (DW), com uma gama de sintomas que incluem enzimas hepáticas elevadas assintomáticas, hepatite aguda, hepatite grave, cirrose compensada/descompensada e até insuficiência hepática aguda4. Após as manifestações hepáticas, os sintomas neurológicos são o sintoma clínico mais comum, que pode se apresentar como vários graus de distúrbios do movimento, como tremor, distonia ou parkinsonismo, e disfunções não motoras, como disartria, disfagia, distúrbios psiquiátricos, disfunção cognitiva, distúrbios de personalidade , etc.5. A deposição ocular patológica de cobre também pode resultar em manifestações oftalmológicas típicas da DW, como anéis de Kayser-Fleischer e catarata em girassol6. Além disso, a deposição de cobre no coração pode causar arritmias cardíacas, cardiomiopatia, etc.; doença renal pode resultar em disfunção tubular, cálculos renais, hipercalciúria, etc.; o sistema esquelético pode se manifestar como osteoporose, cálcio da cartilagem, osteoartrite, etc.; e o sistema reprodutor feminino pode apresentar menstruação irregular, infertilidade, aborto habitual, etc.7. A disfunção cognitiva é o principal sintoma não motor nos sistemas neurológicos. Kirk et ai. descobriram que o comprometimento cognitivo estava presente em mais da metade dos pacientes com DW estável, independentemente do fenótipo, e persistiu no curso de longo prazo da doença8. Como uma das poucas doenças genéticas congênitas tratáveis, o diagnóstico precoce e o tratamento oportuno da DW podem facilitar o controle efetivo9.